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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******

  相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

  你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。

  一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖

  2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。

  今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。

  1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。

  虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。

  虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。

  有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。

  任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。

  不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。

  为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。

  点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

  点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。

  夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。

  大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。

  大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。

  大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。

  一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

   夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?

  大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。

  在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。

  其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。

  诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。

  他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

  「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:

  反应必须是模块化,应用范围广泛

  具有非常高的产量

  仅生成无害的副产品

  反应有很强的立体选择性

  反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)

  原料和试剂易于获得

  不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除

  可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定

  反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)

  符合原子经济

  夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。

  他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。

  二、梅尔达尔:筛选可用药物

  夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

  他就是莫滕·梅尔达尔。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。

  为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。

  他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。

  在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。

  三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。

  2002年,梅尔达尔发表了相关论文。

  夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内

  不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。

  诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。

  她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

  这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

  卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。

  20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

  然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。

  当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

  后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

  由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。

  经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

  巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。

  虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

  就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

  她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。

  大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。

  在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。

  目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

  不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。

「  点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)

  参考

  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

  Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

  Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

  Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

  Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

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讲究实用的墨子(子曰诗云)******

  墨家巨子田鸠去拜会楚王。楚王问他:“墨子是赫赫有名的学者。他的亲身实践还算可以,可为什么他讲的话虽然很多,却不动听呢?”

  田鸠先讲了两个故事。一个是说,秦王把女儿嫁给晋国公子,陪嫁的媵妾有70人,衣着都很华丽。到了晋国,晋国人反而喜欢陪嫁的妾,而看不上秦王的女儿。

  再一个故事很有名,买椟还珠,说有个楚国人到郑国去卖宝珠。他用名贵的木兰香木做了一个精美的匣子,用香料熏烤,用珠玉点缀,用玫瑰装饰,用翡翠衬托。结果郑国人只买了他的匣子,却退还了宝珠。

  田鸠得出结论:当今世人的言谈,说的尽是些华丽动听的辞令。君主往往只欣赏言辞的华美,却忽视了它的实用价值。墨子的学说传授先王治国的办法,阐述圣人的言论并宣告于天下人。假如只想使言辞动听,那恐怕人们就会只追求言辞华美而忽视它的实用价值,因为言辞而损害了实用。所以墨子讲的话虽然很多,但是不动听。

  上述对话见于《韩非子》,说明当时学者对于墨家学说“多而不辩”的特点很清楚。这与我们阅读《墨子》时的感觉一致。与诸子文章相比,《墨子》可能无《论语》的简约,无《孟子》的雄辩,无《荀子》的精细,无《庄子》的奇诡,这与墨子、墨家学说重实利的特点有关。

  墨家祖师墨子,一般认为是春秋战国之际的鲁国人,工匠出身。儒道墨法,先秦最重要的四家学派,孔子、老子、韩非子在《史记》中都有自己的传记,唯独墨子,司马迁只在《孟子荀卿列传》里附带提了这么短短一句:“墨翟是宋国的大臣,在军事上擅长守卫,在思想上主张俭朴节约。有人说他和孔子是同时代人,也有人说他比孔子晚。”

  这说明早在汉初之际,墨家就已衰落到乏人问津的田地了,接下来又沉默了几乎2000年,一直到清末民国时期,才被重新发现。当时一批著名学者整理注解《墨子》,诠释发扬墨学,让墨子重新回到人们视野中来。

  于是,今天我们得以看到,墨子以一介平民的身份,保持着席不暇暖的勤奋状态,终日奔走在制止战争、劝说兼爱的路上,具有一种摩顶放踵的牺牲精神。因此,他开创的墨家,被认为是中国传统文化中最具有救世情怀的学派。其观点集中在《墨子》一书中。

  《墨子》成书于战国时期,今存53篇,内容驳杂,按照胡适、梁启超等学者的观点,大概可以分成5组。

  第一组《亲士》《修身》《所染》《法仪》《七患》《辞过》《三辩》这7篇,都是后人伪造的。前3篇全无墨家口气,颇有道家儒家言论。后4篇是根据墨家余论而作,可以看做墨学概要,梁启超认为应当先读。

  第二组包括《尚贤》《尚同》《兼爱》《非攻》《节用》《节葬》《天志》《明鬼》《非乐》《非命》《非儒》等24篇,多“子墨子曰”的字样,应该是弟子记录、推演墨子学说的文本,也有后人加入的内容。

  这些篇章每个主题都分上中下3篇,文义大同小异,为何如此?民国学者陈柱做了一番复盘:“余意墨子随地演说,弟子各有记录,言有时而详略,记有时而繁简,是以各有三篇。当时演说,或不止三次,所记亦不止三篇。然古人以三为成数,……故编辑《墨子》书者,仅存三篇,以备参考,其或以此乎?”很有道理,但细读文本可以发现每个主题的上篇往往比中下篇的逻辑更严密、论说更到位,有学者推测上篇的形成比中下篇要晚,因此更加成熟一些。编辑者把最好的文本置于最前,说明深谙传播之道。

  第三组《经》《经说》《大取》《小取》等6篇,既不是墨子的书,也不是墨者记墨子学说之书,而是与惠施、公孙龙等名家学说十分接近。惠施、公孙龙的学说,差不多全保存在这6篇之内。

  第四组包括《耕柱》《贵义》《公孟》《鲁问》《公输》5篇,是墨家后人将墨子言行编辑而成,类似《论语》。其中很多材料比第二组还重要。

  第五组从《备城门》到《杂守》11篇,所记皆墨家守城之法,在《汉书·艺文志》的分类中属于“兵技巧”,也夹杂着一些阴阳学说。

  总之,集中体现墨子思想的,是第二和第四组文章。清代学者孙诒让说,读墨子,从《尚贤》到《非命》就够了。从中可以看出,墨家是儒家最早的反对派和论敌。儒家说爱有差等,墨子就说要兼爱;儒者讲究厚葬,墨子提倡薄葬;孔子推崇音乐,墨子就说非乐;儒学远鬼知命,墨子明鬼非命……可以说,凡是儒家支持的,墨家就反对;凡是儒家反对的,墨家就支持。因此,读完《论语》看《墨子》,就像去完极地去赤道,冰火两重天。

  值得一提的是,第三组和第五组文章,在逻辑学、光学、物理学、兵法等诸多方面对中国古代科技有卓越贡献。李约瑟就曾据此称赞“墨家的科学成就超过整个古希腊”。是不是过誉暂且不论,极力肯定的背后说明墨家在这方面确实有两把刷子。(熊 建)

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